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    鲁先平:微芯每一个选择都很实在

    发布时间:2018-10-28 16:43:00 0

    来源:  医药经济报

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    鲁先平没有遇上中国新药研发蓬勃发展的好时候,2015年药审改革拉开大幕之前,作为微芯生物董事长兼首席科学官,他已经在深圳的实验室里和自己的团队哼哧哼哧地埋头研发了14载。2014年,他们研发出全球第1个亚型选择性的组蛋白去乙?;福℉DAC)抑制剂,中国首个原创化学药西达本胺获批上市。



    微芯生物董事长兼首席科学官 鲁先平


    当年,这位从巴蜀之地出走美国深造的少年,本可在美国享受意气风发的日子,却在人生的高点,选择带队回国创立“微芯”。年少时为了兴趣,他用脚丈量了国内外新药从研发到商业化的历程。在中国,创新药研发曙光来临时,他少年样貌不在,但少年的心性犹存。


    在众多外界给他的标签里,他更倾向于选择“中国原创新药的拓荒者”。他是一枚摄影发烧友,最喜欢川西高原和美国国家公园。他愿意扛着相机,在这两个地方,安静等待最美的光影。这大抵也可以看出,他从不是一个心急的人。


    科学!科学!科学!


    “作为一个以研发创新驱动的企业,我们已经具备制药企业的所有功能板块,微芯能不能做到一代传一代,需要我们建立很好的管理团队班子?!甭诚绕教岬?。


    接受《医药经济报》记者采访当天,鲁先平邀请第三方人力资源评估机构对公司的研发管理团队做了性格、动机、兴趣、潜力等方面的评估。


    这是微芯“百人计划”的第一步。他向团队描述了自己对微芯未来研发格局的构思。这个团队梯度分三级,第一级是以首席科学官领导为核心的关键团队,负责决定科学方向、风险和市场价值,不需要管理人;第二级是专业技术人才,也是各个功能部门领导,这类人才主要能够独挡一面,在一个领域有专长,懂得法规,还能管理人;第三级则是一般的管理人才,这类人才不需要具备前两级人才的专业性,但要基本了解药物开发的整个过程,懂得协调和管理项目,保证项目可执行。


      “我只要把管理架构设置好,让每个人去发挥最擅长的,就好了?!彼岫ǖ厮?,先把内部团队填进这个人才梯队,再考虑从外部“空降”合适的人才“填坑”。


    他说,有好几个管理层人员都说“自己不想管人,就想当科学家”?!罢馐俏易罡咝颂降??!甭诚绕揭涣承牢?,“为什么?微芯是真正从事自主研发的创新药企,原创的精髓就是科学、科学、科学?!?


    他特别强调了“科学”两个字,说这个感觉就对了。他更期待,微芯团队能够多研发几个西达本胺那样的产品?!澳蔷吐懔??!?


    暂不图多但图精


    提到西达本胺,鲁先平无疑是兴奋的。5月29日,微芯生物宣布西达本胺联合依西美坦完成乳腺癌关键性Ⅲ期临床试验。表观遗传异常是肿瘤患者产生继发耐药的重要生物学基础。作为选择性的表观遗传调控剂,西达本胺在前期乳腺癌耐药机制研究中展示出,可以改善耐药并增敏已有治疗药物的作用。


    “这一发现的意义在于找到对抗肿瘤免疫逃逸复发转移耐药的机制。今天,不少抗癌药包括PD-1的治疗效果都很好,但最后大概率会出现癌症复发和转移、耐药,我们要想办法对付这种转移和复发,表观遗传恰好提供了一种全新的作用机制,并且在乳腺癌治疗中得到确认?!甭诚绕教岬?。


    10月19-23日,2018年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会在德国慕尼黑召开,中国乳腺癌专家江泽飞针对西达本胺联合依西美坦完成乳腺癌关键性Ⅲ期临床试验结果在主席论坛作了口头报告。


    据了解,主席论坛是每届ESMO会议的重中之重。这一报告作为本届ESMO会议重磅研究之一,是唯一一个入选主席论坛的中国研究,展现中国原研产品为晚期乳腺癌治疗带来新选择。这是全球首个在关键Ⅲ期临床试验中证实口服HDAC抑制剂联同芳香化酶抑制剂在既往接受过内分泌治疗的HR+晚期乳腺癌患者中有显著PFS提升,且不良反应可控的研究。这项自主创新研究无疑将改变指南和实践。


    提起这件事,鲁先平的语气中带着自豪。西达本胺在美国也开展了针对黑色素瘤、肺癌等药物的临床研究,作为二线治疗和PD-1抗体联用,目前已经和美国FDA完成下一步临床试验方案的设计,变成一个注册性的临床研究。


     “以临床需求为驱动、科学为导向、规范为准绳的原创创新药研发,暂不图多但图精,稳步前行,力争全球局部领先。微芯加油!”这是和鲁先平一起归国创业的微芯生物副总裁宁志强最近在朋友圈发布的一条动态。


    鲁先平认为,这也是现阶段微芯生物的发展定位。西达本胺去年国内销售额已经超过1亿元,明年将登陆日本市场,只有为数不多的中国原创新药能够在规范市场销售?!鞍玖苏饷淳?,终于看到了希望?!彼党稣饩浠暗氖焙?,距离创业已经过了17年。


    第一步花了两年


    创业伊始,谁都不能预知未来。2000年左右,在圣地亚哥一次常规的华人聚会上,中国工程院院士程京找到鲁先平,表达了自己想要回国创业的想法。程京希望由鲁先平领导这个新兴的企业。


    为什么是鲁先平?那个时候,他已经参与创建Maxia药物公司和Galderma Research生物技术公司,并担任美国Galderma药物公司北美研发中心研究部主任。彼时,程京在生物芯片方面是专家,而当时生物芯片的发展很火。1995年,斯坦福大学布朗实验室发明了第一块以玻璃为载体的基因微矩阵芯片。这种全基因组表达的研究,终于从分子机制上说清楚疾病的发生。


    基于此,1999年,几个志同道合者走到了一起,在圣地亚哥的首次头脑风暴后,他们确立了构建基于化学基因组学技术进行创新药物发现的基本框架。


    鲁先平认为,设计一个新的化学结构时,科学家可以通过平台类比获得其全基因组的表达,与已有药物进行分析,发现两者的相似与不同之处,从而了解新设计的结构能够做些什么,以及会有哪些科学风险。这便是后来的“化学基因组学的集成式药物发现与早期评价平台”的构思雏形。


    通过这个平台,他们发现苯酰类结构具有一些独特性,能够激活免疫细胞表达,参与了分化、增值、免疫调控和炎症的形成,还可能影响肿瘤上皮分化。那时,苯酰类所属的HDAC尚属于刚发现阶段,和表观遗传学之间的关系究竟如何,大家都不清楚。这是一场孤注一掷的研发。之后,他们开始设计优化苯酰类的结构,才发现了西达本胺。光是第一步,就花了两年的时间。


    联合用药不是因为缺陷


    “万里长征才终于走出了第一步啊?!甭诚绕礁刑?,“所以大家并没有表现出特别的喜悦,我们坚信这个分子结构具有独特性,但是在当时,能懂的人不多。同时,苯酰类不是一个好的药物组成,其结构天生比较麻烦,成药性差。如果不是因为这个平台,一般的药物化学家不太可能选择这一类分子去进一步开发?!?


    就这样,带着不确定性,鲁先平和团队继续前行。宁志强曾这样评价鲁先平,刚开始觉得他是一个聪明想干大事的人,还善于表达和说服别人,后来认识加深后,才发现这是一个天生的科学家。


    现在,行业有人对西达本胺的临床开发有一些疑问。提及这一质疑时,鲁先平顿时挺直腰身,解释道:“这是因为大家对表观遗传领域的研究理解不透彻。表观遗传在肿瘤的发生发展中扮演了十分重要的角色。西达本胺作为选择性HDAC抑制剂类表观遗传调控剂,能够激活抗肿瘤细胞免疫,通过表观遗传调控基因表达重编程效应而非细胞毒作用带来临床获益?!?


    具体而言,它影响基因的表达。一个基因被打开了,它会像链一样传递,我们必须用不同的给药频率,寻找疗效跟安全性的一个最佳平衡点,这在国外很正常,只不过国内做原创药开发经验太少。原创新药就得摸索剂量,不像仿制药,只要有半衰期,照着模板就可以做了。原创新药在各方面都必须探索。


    因此,联合西达本胺这种独特的表观遗传药物与其他药物的综合治疗方案来缓解或解决治疗中出现的耐药、转移及复发,和增强肿瘤抗原的诱导表达以及激活抗肿瘤细胞免疫,是未来西达本胺的重要方向?!傲嫌靡┦撬奶氐?,并不是因为存在缺陷?!?


    可以说,在西达本胺的研究过程中存在“内忧外患”。一方面,自身科学性研究尚属空白;另一方面,中国的研发政策环境、融资环境都格外艰难。当时,国内针对创新药研发的政策法规匮乏,市场主要以仿制药为主,投资者对创新药也没有概念。鲁先平团队只能在实验室,靠自己摸索,走出中国的新药研发道路。


    创业早期,一位当时在外企工作的中国同行回国路经深圳,她带着朋友的嘱托,想看看鲁先平的近况。一打开门,就看到在简陋的实验室里,鲁先平正窝在一处埋头试验。于是,她默默关上门?!罢娴暮芗栊??!蹦且荒凰约且溆绦?。


    缺资金,怎么办?


    当时,微芯最缺的还是钱。


    2000年底,鲁先平先回国,跟程京院士一起开始进行投资者路演。宁志强、石乐明、胡伟明于2001年3月正式回国。由于靠近香港,他们把公司放在深圳。


    药明康德曾有文章指出,早在1999年,被誉为“中国风投之父”的成思危倡议深交所筹建创业板,深交所主板一度为此停发新股。然而,新世纪初,纳斯达克及香港创业板股指相继大跌,中国股市主板进入整顿期,创业板计划戛然搁浅。在融资手段仍然匮乏的时代,微芯生物曾对在创业板上市融资寄予厚望,资本市场的异动让整个创业团队猝不及防。


    缺资金,怎么办?当时,研发服务外包模式在中国比较受资本关注,要不做这个领域?投资人说:“不做(CRO),公司可能有被清算的风险?!钡诚绕街苯泳芫送蹲嗜说恼庖唤ㄒ椴⒈硎?,如果做CRO,他将选择离开。


    “如果老鲁走了,我也走?!闭馐堑笔蹦厩康南敕?。在他看来,鲁先平善于决策,懂得妥协。作为领袖,他知道什么时候该做什么事,让其他人可以踏实专注在专业领域。


    后来,鲁先平做了妥协。2006年,他将国内完成临床前评价的西达本胺除中国以外的海外专利开发权以2800万美元授权给一家美国生物技术公司沪亚。除了授权专利,微芯还使用化学基因组学核心技术与罗氏研发中心进行长达5年的药物研究合作。


    为了进一步节省开支,鲁先平以身作则,将海归团队的工资降至原先的60%,这一薪酬调整方案导致两位核心创始人员因为现实原因离开公司,这让他心疼但也很无奈。


    2006-2011年,沪亚的西达本胺研发进展很慢。于是,鲁先平试图发起该授权的回购?!暗饧夜静辉敢??!甭诚绕剿?,“一想到打官司有可能拖累国内药物研发进程,得不偿失?!痹诜⑵鸹毓荷昵氲?个月里,双方骋请了最优秀的律师团队,每天电话交流,最后双方都作出了让步。


    “虽然没有回购成功,但还是促进合作伙伴将该药物在海外推向临床的速度大幅提升?!甭诚绕叫α?。这也算是一个成功的商业案例,达到了西达本胺在全球范围内开发加速的目的?!巴ü降牟┺?,最后取得双赢,我们的目的就是希望加速西达本胺全球开发,皆大欢喜,挺好的?!?


    给十年后的自己


    “你想对10年后的自己说什么?”“到那时,我必须让微芯的团队成熟起来,有没有我都无所谓?!甭诚绕叫α?,低头呢喃了一下,双手合十,“这个目标一定要实现,希望不用10年?!?


    创立微芯至今,公司已经走了17年,初步成为一个打通了研发、生产、商业环节,能够负责药品全生命周期的创新型药企。当下,除了保持研发产品进展顺利,鲁先平要考虑,如何让微芯在未来,哪怕没有创始人,也能够保持创新并发展下去。


    “硅谷天使”PayPal的CEO彼得·蒂尔曾提到,最有价值的公司始终鼓励发明创造,这是开创阶段的典型特征。而后,企业要把握未来的发展方向,向着创新的道路发展,而不是囿于已有的成功。


    鲁先平考虑的就是这个,这不由得让人想到9月10日马云刷屏朋友圈的“退休”信:一年后,现任阿里巴巴集团CEO将接任集团董事局主席。这是他和他的团队不断研究、完善制度和人才文化体系的结果。业内解释:这不仅创造性地解决了规模公司的创新力问题、领导人传承问题、未来担当力问题和文化传承问题,还将制度和人、文化完美结合在一起,实现公司健康持久发展。


    记者手记 


    兴趣是最大的力量


    熬到产品上市,研发有了新进展。比起科学家的角色,鲁先平此刻更重要的是开始以CEO的身份思考公司接下来的发展。持续不断的研发需要资本的力量,他在考虑什么时候奔赴资本市场,获得更多的资金支持,并且考虑公司未来国际化的布局。


    “这些都是微芯提前规划好的,在适当的时候做适当的事?!甭诚绕教岬?。尽管研发过程很曲折,但团队一直埋头于此,每一步都走得很稳。


    长达17年的研发可谓充分诠释了“艰难困苦,玉汝于成”。是什么力量让他们坚持下来?宁志强说:“过去一言难尽,但挺好的。谈不上坚持,只是自己对药物研发有兴趣,性格使然,也就走到了今天?!甭诚绕揭彩侨绱?,他说:“这是价值选择的结果?!?


    在今年四川大学的校庆上,鲁先平回答了这个问题?!霸诖ù?,我感受最深的是接受了川大的人文精神,鼓励独立思考和自由的思想,这对我来讲是最重要的?!弊魑桓鲎孕≡诔啥汲ご蟮陌褪裆倌?,他的身上带着成都人特有的“悠闲”特质。


    “这种‘闲’也是有历史渊源的。李白、杜甫的诗一样给人这种感觉?!甭诚绕教岬?。童年时代,他穿梭在杜甫草堂中,诗人的气节,他多少也沾染了一些。


    唐代诗人杜甫旅居四川成都草堂时,写下了《茅屋为秋风所破歌》,“大庇天下寒士俱欢颜”,未曾想,在遥远的以后,一位少年感受到杜甫的追求和关怀天下的胸怀,沉浸在科学研发的世界,成为中国原创新药的拓荒者。


    “作为一个土生土长的成都人,我从小就有一种平民的文化和对自由的追求,这种胸怀让我处惊不乱,不急不躁?!甭诚绕教岬?。


    鲁先平的求学经历也都是兴趣使然。高中时因为喜欢生物化学,那时只有北大、川大、南大、武大和复旦几所学校有这样的专业,最终考入川大。然后,和他同龄的女生因为癌症去世,他觉得应该去学肿瘤生化,于是去北京协和医科大学读了硕士和博士。后来,他发现学了这么多,还是做不出药,就去美国读了药理的博士后。


    “我从小就是根据兴趣做事。这种兴趣后来就变成一种价值的追求。做自己喜欢的事情,也就不会觉得难了??蒲в泻芏嗵粽?,要在失败中学会调整方向?!彼Υ?


    关于微芯的每一个选择,鲁先平从未后悔,他觉得每一步都走得很实在,也肯定存在不足的地方,但这是现实条件下最好的选择。若要真论起遗憾,那就是因为工作而忽略了家庭?!拔也荒芴焯旌图胰嗽谝黄?,也影响了小孩的教育和发展,这是我感到内疚的地方。除此之外,我觉得每一步都走得很实在,可圈可点,我就没什么可后悔的?!?


    原文链接://www.sohu.com/a/271767281_377310

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